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于力教授团队研究成果在欧洲发表
时间:2017-06-30 08:52:59    作者:李永辉    来源:院内新闻    浏览:9484次

5月24日,欧洲分子生物学组织的旗舰刊物EMBO Molecular Medicine(影响因子9.249),在线发表了我院血液病科于力教授团队的研究论文《一种全新的表观遗传学调控环路促进了急性髓系白血病的发生机制》。该研究报道了在急性髓系白血病最常见的染色体易位类型中,DNA甲基化谱的异常改变是其发生发展中的特征性事件,揭示了融合蛋白、核转录因子和微小RNA三者之间形成一种全新的表观遗传学调控环路,这为阐明急性髓系白血病的发生奠定了基础,同时也为针对这一调控环路设计靶向治疗策略奠定了基础。

该研究通过甲基化芯片分析并结合融合蛋白靶基因和人类转录因子公共数据库,得到了9个在急性髓系白血病中既是高甲基化,同时又受融合蛋白靶向调控的人类转录因子基因,其中最有意思的是死亡相关蛋白THAP10。大量临床样本的分析及荧光素酶报告载体、免疫沉淀、硫化测序表明,融合蛋白可以结合在THAP10的启动子区,并且募集表观遗传修饰酶类,从而使THAP10发生表观遗传学沉默,而表观遗传学沉默的THAP10与临床预后的关系非常密切。生物信息学分析、凝胶电泳及定量PCR和靶基因反向筛选技术确定了THAP10是微小RNA的靶基因,并且此微小RNA在急性髓系白血病中特异性高表达。免疫共沉淀结合抑制因子实验证实融合蛋白可以结合在微小RNA的启动子区并且募集p300,从而导致微小RNA的转录活化。实验有力地证实了融合蛋白、核转录因子和微小RNA三者之间形成一种全新的表观遗传学调控环路。

尤其重要的是,研究者利用免疫荧光显微镜证实THAP10定位在细胞核内,基因表达芯片证实THAP10可以特异性地抑制酪氨酸激酶活性和血液细胞分化信号通路中的关键基因。功能试验及体内动物模型证实THAP10具有抑癌作用,为抑癌基因家族又添一新的成员。

本研究解决了目前临床上应用去甲基化药物靶向不明确、检测标志物不能准确反映临床病人用药前后疾病状态等问题,必将为我们全面理解急性髓系白血病复杂的基因调控网络提供新的视角,也最终为白血病及其它肿瘤的临床诊断、预后评估和治疗提供新的手段和策略。



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